SMP Muhammadiyah 2 Depok beralamat di Jl. Swadaya IV, Karangasem, Condongcatur, Depok, Sleman didirikan oleh warga Muhammadiyah komplek Perumnas Condongcatur yang terbentuk dalam Panitia Pendiri Sekolah Muhammadiyah dan Pimpinan Cabang Muhammadiyah Condongcatur. Panitia Pendiri Sekolah Muhammadiyah melihat keprihatinan atas kurangnya sarana pendidikan di daerah Condongcatur. Sehingga pada 11 Mei 1979 terjadilah pertemuan antara Panitia Pendiri Sekolah Muhammadiyah Kompleks Perumnas Condongcatur dengan Pengurus Muhammadiyah Cabang Depok dengan kesepakatan akan mendirikan sekolah Muhammadiyah di kompleks Perumnas Condongcatur yang terdiri dari TK (ditangani Aisyiyah Cabang Depok), SD (kelas jauh dari Blimbingsari/Kayen), SMP Muhammadiyah (filial SMP Muhammadiyah Kentungan), dan SMA. Maka pada 16 Juni 1979 SMP dan SMA Muhammadiyah Condongcatur berdiri dan mulai menerima peserta didik baru yang saat itu dipimpin oleh Kepala Sekolah yaitu Bapak Hariyadi yang saat itu masih berada di daerah Dero. Tahun 1980 SMP dan SMA Muhammadiyah Condongcatur pindah di daerah Tambakboyo (yang saat ini SD Perumnas 3). Pada tahun 1981, SMP Muhammadiyah Condongcatur pindah di Karangasem (yang sekarang SD N Karangasem) dengan Kepala Sekolah Bapak Hari Warso.

Tahun 1987 kepemimpinan SMP Muhammadiyah Condongcatur beralih ke Ibu Siti Khudsiyah seiring selesai masa jabatan Bapak Hari Warso. Ibu Siti Khudsiyah menjabat sebagai Kepala Sekolah SMP Muhammadiyah Condongcatur selama dua kali periode yaitu dari tahun 1987-1985. Tahun 1996 kepemimpinan SMP Muhammadiyah Condongcatur dijabat oleh Bapak Irsyad dan masa jabatan berakhir pada tahun 2000.

Tahun 2000 terjadi kekosongan kepemimpinan sementara dan pada tahun 2001 Kepala Sekolah SMP Muhammadiyah Condongcatur dijabat oleh Bapak Drs. Sudarmadji. Pada masa kepemimpinan beliau, SMP Muhammadiyah Condongcatur berafiliasi dengan SD Muhammadiyah Condongcatur, sehingga SMP menjadi bagian dari Condongcatur Grup yang saat itu masih menjadi satu grup dengan SD Muhammdiyah Kadisoka, SD Muhammadiyah Prambanan, dan SD Muhammadiyah Pakem. Pada tahun 2005, SMP Muhammadiyah Condongcatur pindah untuk sementara di SD Muhammadiyah Condongcatur. Pada tahun 2006 SMP Muhamamdiyah Condongcatur berubah nama menjadi SMP Muhammadiyah 2 Depok dan kembali lagi berlokasi di Karangasem.

Pada tahun 2010-2014 Kepala Sekolah SMP Muhammadiyah 2 Depok dijabat oleh Ibu Romiyatun, S.Pd yang merupakan guru SD Muhammadiyah Condongcatur yang ditugaskan di SMP Muhammadiyah 2 Depok . Pada tahun ini SMP Muhammadiyah 2 Depok mulai berbenah untuk peningkatan prestasi akademik dan kreativitas. Tercatat SMP Muhammadiyah 2 Depok dalam perolehan hasil nilai Ujian Nasional masih menduduki peringkat atas untuk SMP Muhammadiyah se Kabupaten Sleman dan Propinsi DIY. Dan berulang kali menduduki Juara I lomba Karya Ilmiah Remaja SMP se Kabupaten Sleman. Berbagai kegiatan kreativitas juga digalakkan, seperti adanya Grup Kitchen Musical, berbagai kejuaraan lomba Pencak Silat Tapak Suci dari tingkat Kabupaten sampai Propinsi dan berbagai kejuaraan yang lain.

Pada bulan September 2014 terjadi rotasi kepemimpinan Kepala Sekolah dari Ibu Romiyatun, S.Pd kepada Ibu Diyah Puspitarini, S.Pd, M.Pd yang semula guru SMP Muhammadiyah 3 Depok. Pada periode ini mulai dirintis SMP Muhammadiyah 2 Depok menuju sekolah Adiwiyata (sekolah berwawasan lingkungan) dan dibuka kelas IT (Informasi dan Teknologi) sebagai bentuk inovasi dalam dunia pembelajaran. Dengan tujuan sekolah yang mulai membuka diri dengan masyarakat, maka pada periode ini dirintis pula kegiatan yang melibatkan masyarakat sekitar sebagai bentuk partisipasi, yaitu kerjasama dalam gerakan cinta lingkungan dengan kelompok KASTURI, kegiatan keagamaan dengan Takmir Masjid Al Arqom, kerjasama dengan institusi pendidikan yaitu Universitas Ahmad Dahlan dan kerjasama lain dengan berbagai pihak yang lain.